来源：中国科学报 时间：2014-01-29

    2013年FDA批准的新药数量虽不如2012年，但在新药的突破性和技术的创新性上都取得了极大进展。

    天津药物研究院研究员、中国工程院院士刘昌孝已有近50年的新药研发经历，洞悉现代产业研发规律。日前，刘昌孝为本报撰文，从战略和策略的高度盘点2013年生物医药研发特点，并展望2014年生物医药研发形势。

    他在文中指出，2013年是丰收的一年。FDA批准了27个新分子实体（NME）和生物制品许可申请（BLA）。癌症药物领域，2013年共有7个癌症新药获得批准。FDA“突破性新药”资格的获得也推进了这些药物的上市。糖尿病新药的研发追逐新作用机制，在市场竞争中获益。丙型肝炎领域同样批准了2类新药。此外，艾滋病领域、精神神经疾病领域亦有新药获批。

    另外，值得关注的艾滋病热点领域有一类新药也获批准。此外，精神神经疾病领域的新药开发成为近年来制药行业最为关注的重点，该领域在2013年有3个新药获得批准。肺动脉高压和慢性阻塞性肺疾病（COPD）双双梅开二度，治疗药物在2013年分别有2只新药获得批准上市，此外还有多个诊断试剂和放疗药物获得批准。基因测序进入临床，药物相伴诊断试剂的发展降低了医疗成本，为发展个体化治疗提供了基础保证。

    今年年初，Nature Biotechnology发布一篇新药研发成功率分析报告，采用BioMed Tracker数据库统计2003~2011年临床研究的成功率，该报告数据覆盖835家制药、生物技术公司，共统计分析4451个新药，以7372个适应症进行统计分析。分析结果值得参考。

    抗癌药物和孤儿药物的

    突破性发展

    业界普遍认为，虽然2013年FDA批准的新药数量少于去年，但质量却高于2012年。在2012年底，FDA出台了一项突破性治疗药物（BTD）的审评政策，给那些具有特殊疗效、突破性进步的药物授以突破性治疗的药物地位，以促进其研发进程。

    而经过一年的时间，大约有37种药物获此殊荣。在癌症药物研发领域，有12种药物获得突破性药物认证，约占总数的41%；孤儿症药物有9种，约占31%；排在第三位的是抗感染药物，有6种。

    特别是黑色素瘤药物Lambrolizumab、晚期肺癌新药afatini、治疗乳腺癌的重磅新药T-DM1等“重磅炸弹”级新药被FDA认定为突破性治疗药物，使得生物制药成为全球医药领域的一个焦点。

    上市药物二次研发成绩喜人

    去年批准的20个具有新适应症的药物，显示出上市药物二次研发的巨大潜力，具体体现在以下7方面。

    在单抗新适应症研发中，6个单抗的开发成绩喜人。2010年被FDA批准用于治疗类风湿性关节炎的托珠单抗是IL-6受体抑制剂，2011年新增适应症全身型幼年特发性关节炎，此次被FDA批准用于治疗多关节型幼年特发性关节炎。

    卡那单抗被FDA批准用于治疗全身型幼年特发性关节炎。2009年，该药被批准用于治疗成人类风湿关节炎、牛皮癣性关节炎，此次扩大适应症用于中度至重度溃疡性结肠炎。

    2013年研究人员扩大了地诺单抗的适应症，用于治疗骨巨细胞瘤。2009年被批准用于成人中度至重度斑块状银屑病的优特克单抗是全人源抗-IL-12/IL-23单抗，此次扩大适应症用于成人牛皮癣性关节炎，可单用也可以联合甲胺喋呤。2009年扩大适应症用于类风湿性关节炎的聚乙二醇化赛妥珠单抗是人源化抗-TNFα单抗，2008年被批准用于克罗恩（Crohn）病，此次获批用于成人牛皮癣性关节炎。

    在抗癌药物方面，来那度胺是沙利度胺的类似物，2005年被FDA批准用于治疗骨髓增生异常综合征，2006年被FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤，此次扩大适应症用于罕见的非霍奇金淋巴瘤套细胞淋巴瘤。Abraxane是采用纳米粒白蛋白结合技术开发的一种紫杉醇新剂型，该药2005年被批准用于转移性乳腺癌，2012年被批准用于非小细胞肺癌，此次扩大适应症用于晚期转移性胰腺癌。

    抗感染药物方面，2009年被FDA批准用于治疗革兰阳性菌引起的复杂性皮肤和皮肤结构感染的脂糖肽类抗生素特拉万星，此次扩大适应症用于金黄葡萄球菌引起的医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎。

    在精神和神经药物方面，帕罗西汀选择性5-羟色胺重摄取抑制剂，甲磺酸帕罗西汀和盐酸帕罗西汀之前均已上市，临床常用于治疗重度抑郁障碍等精神疾病。此次被FDA批准用于治疗中度至重度更年期血管舒缩综合征。2010年被FDA批准用于治疗精神分裂症的鲁拉西酮，此次扩大适应症用于I型双相情感障碍相关的抑郁发作，成为首个针对该症的非经典抗精神病药物。最初于1989年获得FDA批准的肉毒杆菌素A（onabotulinumtoxin A），去年FDA批准扩大了该药的适应症，用于治疗膀胱过动症，以改善尿频、尿急、尿失禁等症状。研究人员针对该适应症进行了两项多中心随机双盲对照试验，以发现降低尿失禁次数。

    在小分子靶向药物方面，伊马替尼被FDA批准用于儿童Ph阳性急性淋巴细胞白血病获得成功。2012年被FDA批准用于治疗转移性结直肠癌的瑞格非尼，是多靶点酪氨酸激酶抑制剂，此次经FDA优先审评程序扩大适应症，用于治疗晚期不能手术切除或转移性胃肠道间质瘤。2006年FDA批准Amitiza治疗慢性特发性便秘的鲁比前列酮是氯离子通道激活剂，2008年新增适应症为便秘型肠易激综合征，此次FDA批准该药用于治疗阿片类药物引起的便秘。

    其他药物新适应症开发方面，溴莫尼定是一种经典的肾上腺素α2受体激动剂，其单用制剂Alphagan或复方制剂Combigan（溴莫尼定/噻吗洛尔）、Simbrinza（溴莫尼定/布林佐胺）用于降低开角型青光眼及高眼压症患者的眼内压，此次获批用于治疗成人酒糟鼻面部红斑。2005年被FDA批准用于治疗输血导致的慢性铁过量的地拉罗司是一种口服铁螯合剂，此次经FDA批准扩大适应症，治疗非输血依赖性地中海贫血导致的慢性铁过量，Exjade成为首个治疗该适应症的药物。

    前体药物方面，苯丁酸甘油酯是苯丁酸的前药，也是Hyperion研发的治疗尿素循环障碍的新药，进入FDA快速通道并获得孤儿药资格。2010年被FDA批准用于预防肾移植排斥反应的依维莫司是mTOR抑制剂，此次新增适应症用于预防肝移植排斥反应。

    新药研发成功率分析

    从数字角度来说，2013年未能达到FDA于去年批准的39个新分子实体的数量。FDA每年批准创新药物的数量，被视为制药业与FDA关系的晴雨表。而实际情况是FDA只能批准那些提交给它的产品。因此，尽管2013年许多新药上市申请被高调拒绝（如诺和诺德公司的德谷胰岛素和赛诺菲的阿仑单抗），但FDA与制药业之间的合作却更加紧密。

    今年年初，Nature Biotechnology发布了一篇新药研发成功率分析报告，采用BioMed Tracker数据库统计2003~2011年临床研究的成功率，该报告数据覆盖835家制药、生物技术公司，共统计分析4451个新药，以7372个适应症进行统计分析。

    分析发现有以下特点：一个新药完成临床前研究进入临床研究，就意味着有10.4%的概率能够上市，其中新分子实体（NME）的成功率只为7.5%，生物制品（BLA）的成功率高达14.6%。后者的成功率是前者的2倍。I期、II期、III期、注册四个阶段中，失败率最高的是II期，因此II期试验是成功的关键。主要适应症的成功率高于次要适应症，这与药物研发的设计理性有关。抗感染药物成功率最高，特别在II期临床试验，抗菌抗病毒药物的体外实验数据容易转化成人体试验数据。肿瘤、心血管药物的成功率最低，这是因为心血管药物需要的样本量大、试验时间长，因此III期临床试验是关键。许多抗癌药经常是非晚期患者生存期显著改善，但产生耐药后迅速恶化。抗癌小分子、抗癌单抗的成功率高于心血管药物。孤儿药成功率特别高，可能与罕见病治疗手段有限有关。

    基因测序进入临床

    准确诊断才能精准用药，这是个性化治疗的基础，诊断的价值也会越来越重要。医生指导病人在正确的时间，使用正确的药物和剂量，将成为未来治疗的发展趋势。

    2013年，美国FDA批准了第一个测序平台用作诊断，这标志着DNA测序技术将从基础研究过渡到临床使用。2013年还批准了多个诊断试剂，如avidea公司的Lymphoseek,是一种新型放射诊断试剂，也是30年来FDA首次批准用于淋巴结定位的新药。GE Healthcare公司的Vizamyl（氟18F美他酚）是FDA批准的第二个阿尔茨海默病（AD）诊断试剂。