来源：中国科学报 记者：刘昌孝 时间：2015-02-10

    2014年，对于欧美新药研发来说，无疑是一个丰收年。

    经统计，2014年欧洲药品管理局（EMEA）共审批47个新药，其中人用药品包括41个新活性物质、3个仿制药和3个生物相似物，囊括哮喘、糖尿病、慢性丙型肝炎、多耐药结核病、肿瘤、白血病、艾滋病等多种疾病治疗新药。

    根据美国食品药品管理局（FDA）发布的数据，2014年美国FDA药品评价与研究中心（CDER）共批准了41个新分子实体和生物制剂。相比2013年的27个新药，2014年着实令人鼓舞。

    发力孤儿药

    多年前，欧美制药公司就开始发力罕见病药物（也称“孤儿药”）的研发。去年FDA共批准17个孤儿药，欧盟批准的孤儿药亦为17个。这一成功不仅与欧美长期坚持孤儿药研发分不开，也与该药市场独占性和欧美简化的突破性审评程序密切相关。

    目前，全球多国先后通过立法对孤儿药研发及罕见病治疗给予保障和支持，如日本减免孤儿药研发公司10%的税务；韩国可报销2/3孤儿药费用；欧盟给予研发公司长达10年的市场独占期。

    欧美还以提高罕见病治愈率为前提，通过突破性审评制度加速孤儿药上市步伐。Raptor公司去年宣布，用以治疗亨廷顿氏舞蹈症的新药RP103被欧盟评定为罕见病药，也被FDA批准为“突破性疗法”的身份。预计到2019年，该药品销售额将达37亿美元。另外，Vertex的治疗囊性纤维化疾病的组合药物lumacaftor　/Kalydeco,也很有潜力成为“重磅炸弹”。

    优惠政策直接刺激了各国孤儿药研发市场。如今，欧盟市场上孤儿药已达681种，而在中国，罕见病的定义及药物研发的专项政策和法律均为空白，中国制药企业在新一波孤儿药研发的竞争中将失去发展的机遇。

    新型抗菌药物激增

    2014年，欧美共批准了10个抗微生物感染新药、9个抗病毒感染药物。

    其中，欧盟批准了9个抗感染病性疾病治疗新药，包括4个慢性丙型肝炎新药、3个多耐药结核病新药、2个抗HIV药物。最大的商业成功是吉利德科学的丙肝药物Harvoni,它的面世取代了Sovaldi成为基因1型丙肝的标准疗法，有望成为全球年销售额最高的产品。

    美国批准了7个新型抗菌药物，包括治疗皮肤或黏膜利什曼原虫病药物米替福新；治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染药物达巴万星；治疗灰指甲的磷酸泰地唑胺；治疗趾甲感染的氧硼戊环类抗真菌药物Tavaborole；用于急性细菌性皮肤和皮肤结构感染的抗生素Oritavancin；治疗急性外耳道炎的最新氟喹诺酮类抗菌类药物Finafloxacin；治疗复杂腹内感染和复杂性尿路感染的他唑巴坦。

    另外，美国还有3个抗病毒药物品种：Sofosbuvir/ledipasvir是第一个批准用于治疗基因I型HCV感染，且不需要联合注射药物干扰素或利巴韦林的全口服抗丙肝方案；Ombitasvir/paritaprevir/dasabuvir适应于基因1型慢性丙型肝炎病毒感染治疗以及第一只批准用于静脉内给药的神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦。

    对于这些新型抗感染药物来说，获得批准对该领域目前疲软的新药研发，无疑起着积极的推动作用。

    美国新药研发全球领先

    多年来，美国一直处于世界新药研发的领先地位。2014年美国共批准41个新药上市，是18年来批准数量最多的年份。

    美国的成功除了大型制药公司具备科技优势外，基础研发条件和人才优势也是根本因素。另外，大公司善于利用小公司特色新产品开发新药也是成功条件之一。

    2013年，迫于专利到期和价格压力，许多大公司不得不缩减研发费用。2014年，FDA批准的40多个新药中，一大半来自规模较小的生物医药企业，即使是大公司推出的产品也往往源于小公司，因为世界12家大公司后期研发的项目约60%是通过收购或合作从小公司获得的。

    美国的成功还在于不断创新的药物研发和科学前沿的审评研究。为打破新药长周期、高成本、低效率的局面，FDA一直鼓励应用转化研究提高效率，并在全球推进科学监管用于新药研发和审评，指导新药安全性评价和个体化治疗药物开发。

    另外，美国还不断革新审评审批路径。FDA除了实行审批快速通道、优先审批和罕见并药审计的审批政策外，2012年又颁布安全与创新条例，为突破性治疗药物设计审批程序，大大缩短药物从研发至批准的时间，在保证安全的原则下有利于患者及时获得新药。

    美国因此在2014年度获得多个革命性产品，如默克和百时美施贵宝的免疫检查点抑制剂Keytruda和Opdivo,推动癌症免疫疗法从概念性验证走向临床应用；安进的双特异性T-细胞结合蛋白（BiTE）Blincyto,是又一类的颠覆性肿瘤免疫疗法，获批用于治疗费城染色体阴性的前体B细胞急性淋巴细胞白血病等。

    从失败中吸取教训

    盘点2014年医药研发III期临床试验失败案例不难发现，失败者大多为葛兰素史克、默克、诺华等制药巨头。这些巨头将大部分资金用于临床研究，有些药物甚至在临床上浪费数百万资金后，依然执意挖掘一些所谓的积极信号并将项目再次推上临床，结果败得一塌糊涂。

    不过，一些失败案例通过探索新药技术的极限，反而有望发现新药研发的大趋势。

    癌症疫苗旨在激活人体免疫系统，攻击癌细胞，从而改变疾病的病程，这种新颖疗法一度吸引业界关注。然而，默克从Oncothyreon公司授权获得的Stimuvax,在非小细胞肺癌中的首个III期便惨遭失败，葛兰素史克开发的用于治疗黑色素瘤的MAGE-A-3亦是如此。结果证明，如果癌症疫苗很大程度上错过靶标，单靠发动更强的免疫冲击很难战胜癌症。

    然而，两家公司癌症疫苗的失败却为抗癌鸡尾酒疗法开辟道路。癌症疫苗+免疫检查点抑制剂的组合疗法，反过来可以作为与特定癌症匹配的靶向疗法。加州伯克利的Aduro制药公司已联合美国约翰•霍普金斯大学计划开展临床试验，将百时美的免疫检查点抑制剂与曾失败的癌症疫苗和另一种药物组成抗癌鸡尾酒疗法并获得进展。

    另一个案例是，阿斯利康曾在《自然》杂志发文称，2005~2010年，公司在研产品临床前和一期临床的成功率高于业界平均值，但关键的二期、三期临床成功率却显著低于业界平均值，新药上市成功率仅为2%，远低于全行业6%的平均水平。

    他们认为，对候选药物要求过低，而又低估临床前毒性信息是大多数临床前项目失败的原因。笔者则认为，新药临床前失败主要是安全性，而随着临床试验阶段的提升，有效性也是终止试验的主要原因。为此，提高研发成功率必须要做到5个正确，即正确的靶点、正确的人群、正确的组织暴露、正确的安全窗口、正确的市场潜力。