来源：中国科学报 作者：刘昌孝 时间：2015-02-17

    ■刘昌孝

    根据医疗健康领域行业及市场调研公司Evaluate Pharma发布的数据显示，今年将有具有影响力的10个小分子化学药物和10个生物技术药物上市。小分子化学药物包括3个癌症治疗药物、3个心肺治疗药物、2个精神疾病治疗、1个抗生素和1个老年用药；生物技术药物包括5个单抗药物、2个酶类药物、2个胰岛素类和1个疫苗。

    可以预见的是，今年小分子化学药物依然强劲，生物技术药物继续备受瞩目。另外，由于生物药将逐渐失去专利保护，今年，生物类似药（生物仿制药）的发展形势将被看好。

    仿制药发展机遇显现

    除了罕见癌症，杜兴氏肌肉萎缩症、特发性肺纤维化、囊肿性肺纤维化治疗药物将成为2015年关注的焦点。美国食品和药物管理局（FDA）批准pirfenidone和nintedanib,将终结特发性肺纤维化无药可用的历史；Obeticholic acid也有望成为首个治疗非酒精脂肪肝的新药。可以说，罕见病药物研发今年继续保持强劲势头。

    与此同时，此前的许多研发，如癌症疫苗为代表的免疫治疗的临床失败，迫使研究者从多技术融合寻找出路。因此，基因治疗、免疫治疗和细胞治疗三大技术的融合，在癌症治疗领域成为今年研究的热点。

    罗氏在该领域一直保持活跃，Bitopertin是一种口服、甘氨酸再摄取抑制剂，通过增加甘氨酸的可用性，用于N-甲基-D-天冬氨酸受体的激活，可能改善该受体的功能。而免疫疗法除了PD-1抑制剂可能增加肺癌这个适应症外，也不大可能有新产品上市。

    由于新药的成本与疗效需要市场认可，根据这一认可原则，估计2015年治疗丙型病毒性肝炎（HCV）基本不会再有新药批准。从预测2015年的新药中，也可能见不到治疗HCV的创新药物的踪影。

    而对于仿制药物而言，由于世界疾病谱的变化、多种疾病耐药性的增加、新药的安全性问题和医疗成本问题，因此仿制药物全球急需且重要地位不可动摇。

    根据美国制药和生物技术资讯机构Fierce Pharma数据，因专利失效的药品将迎来发展机遇。2015年，因专利失效的药品销售额将攀升到660亿美元。

    降低医疗成本，提高医药企业效益也需要仿制药。例如，治疗丙型肝炎的Olysio每个疗程需要6.6万美元，Sovaldi需要8.9万美元，不是任何人都用得起的药物。

    2013年，美国处方药的仿制药比例，由2012年的80%（40亿张处方药中32亿张处方为仿制药）上升到82%，2014年达到86%，非处方药几乎全是仿制药。不难看出，美国也是90%以上是仿制药的市场（与中国的95%也相似），每年为降低药费开支超过2000亿美元。

    由于专利药物到期，一些国际大公司为了生存和发展，也想进军仿制药，发展仿制药的历史机遇已经出现。医药企业要主动抓住发展机遇，变机遇为商机，占据市场的主动权，为参与全球仿制药市场竞争作好准备。但是，随着仿制药竞争加剧，医药企业也需要借鉴国际先进的商业运作模式，重新定位仿制药和创新药业务商业模式，才能适应新的变化。在我国，如何加快仿制药研发的政策变革，其研发、专利、审批、上市、价格、医保等方面需要多个政府管理部门多从民生需求、降低政府和患者负担予以重视。

    研发模式变革创新

    大型制药公司吞并小型公司的同时，新公司也寻找到了利于他们生存和发展的空间。随着更多小型研发公司的出现，大型制药公司在研发领域的影响力正逐渐减弱。在2014年排名前10位的跨国企业中，原研项目占所有在研项目的比例仅为10.5%，2013年和前年同期该比例分别为11.5%和13.4%。

    通过对2014年制药公司总部所在地分布情况进行分析后发现，美国的霸主地位进一步小幅下滑：2012年美国公司数量占比大约为50%，此后每年损失约1%的份额，2014年该比例已下滑至48%。欧洲公司占比较为稳定，约在29%左右，与去年同期数据类似。新兴市场的增长也不明显，亚太地区国家所占份额已从18%下滑至17%。

    礼来研发团队曾发文阐述“Chorus新药开发模式”的理念、组织结构、运作模式以及到目前为止和传统研发模式相比较的投入产出结果。通过2002年试点以来的实践证明，该模式以最小资源、最快速度、最大限度地评价更多的新药开发项目，与传统的新药开发模式相比，新药的临床开发时间明显缩短、成本大幅度降低，产出有较大提高。

    该模式主要特点包括：第一，新药开发模式的团队固定成员很少，但都具有丰富的新药开发经验，涵盖从化学、生物、CMC（药品的化学、制造和控制），到药动学、毒理学以及临床开发的各个方面；第二，研发团队固定成员不多，但能支配职能部门资源；第三，新药开发立项后要求在最短时间内完成关键性实验；第四，在完成验证性临床实验之前，尽可能节省下游开支，节约开发成本；第五，研发相对独立，所有新药开发都采用虚拟研发和外包服务相结合的运营模式，主要依托外包服务完成设计、化学合成、生产工艺、质量控制、临床前生物学毒理学以及早期的临床实验。

    发展策略思考

    据《自然》杂志2013年的报道，2011年，德国拜尔公司的一项内部调查发现，在67项内部临床前研究中，大约2/3无法验证。2012年美国安进公司对53项关于癌症论文的重复性研究发现，89%的研究结果无法重复；2013年，美国安德森肿瘤研究中心调查发现，至少有50%的已发表数据无法进行重复。一系列证据说明，医学研究存在很大的虚假成分，这对医学研究的健康发展和生物医药产业的发展产生巨大干扰。

    因此，对生物医学研究的重现性是新药研发基础。《自然》杂志就曾发文认为，生物医学研究的关键结果必须有重现性，否则科学的可重复性原则到生物学就成了困难，可能没有任何应用价值。

    据《自然》杂志2014年的报道，学术药物研究的不正确评价不利于新药成药性研发。从目前科学水平来看，创新药物研发寄托于发现新的作用靶点、在现有靶点基础上优化设计发现新药、从单靶点到多靶点设计新药和从临床发现已有药物的新治疗用途等四条途径。学术研究的发现在此过程中有重要作用，但学术研究终究不能代替新药开发的系统工程的比较研究。因此，应认识新药的学术研究与开发研究的差异。

    除此之外，严格的创新标准也是保护专利的基础。如何从临床失败案例吸取教训，反思研发实际业绩更值得业界重视。